1903年4月27日，通州师范学校正式开学。在开校演讲中，张謇先生慷慨陈词，勉励学生胸怀天下，立志报国，自尊自信，自立自强。

诸君诸君，须是将天下一家、中国一人、民吾同胞、物吾与也之道理，人人胸中各自理会；须是将先知觉后知，先觉觉后觉之责任，人人肩上各自担起。肯理会，肯担任，自然不惮烦琐，不逞意气，成己成物，一以贯之。孟子曰：“人皆可以为尧舜。”愿诸君开拓胸襟，立定志愿，求人之长，成己之用，不妄自菲薄，自然不妄自尊大。忠实不欺，坚苦自立，成我通州之校风。

                                                                ——张謇《总理开校演说辞》

通州师范学校建成后，张謇自任学校总理，事无巨细，均亲自过问。他曾说：“师范乃鄙人血汗经营之地”，甚至言“家可毁，不可败师范。”

通州师范学校建校时，学校占地 41 亩，校舍 500 余间。设有师范四年制本科、两年制简易科和一年制讲习科。为造就地方建设所需人才，通州师范学校除了设置师范本科、简易科、讲习科外，还分设了农科、蚕科、测绘科等实业性、专业性很强的科班。

为保证教学质量，学校曾先后聘请数名日籍教师和王国维（静安）、江谦（易园）、马晋曦（惕吾）、陈衡恪（师曾）、夏清贻（颂莱）、费元熅（璞安）、杨廷栋（翼之）、季方（正成）、欧阳予倩、朱东润等一流教习。

1912 年中华民国成立后，通州师范学校因“规模宏大，成绩昭著”，江苏省公署决定改其为“江苏省代用师范学校”，在校学生由几十人发展到四、五百人，招生范围也从仅在附近各校招生，后扩展到江苏各地和山西、陕西、甘肃、江西、安徽等省。

1926年，在恽代英的指导和帮助下，通州师范成立了党支部。通师支部，也是（长）江（黄）海平原最早的党支部之一。

1931年，日本帝国主义挑起“九•一八”事变，悍然发动侵华战争。1935年日本军队侵入山海关，侵占华北。消息传到南通后，通师、通院与通中的学生积极投身“一二•九” 抗日救亡运动运动。1938年3月18日，南通沦陷，通师校舍全被拆毁。为保持民族气节，延续中华文脉，1938年5月，通州师范学校学校师生迁往垦牧乡通师第二附属小学（时称“通师侨校”）坚持敌后办学。

抗日战争胜利后，南通师范学校于1946年在原址上重建。在校党支部领导下，师生们反内战、反饥饿、反迫害。在“南通惨案”中，学校的多名师生惨遭国民党杀害。解放战争期间，南通师范学校几度掀起参军热，很多学生经党组织安排，秘密离开国统区，来到解放区，参加了革命。

1949年2月2日，南通解放。1952年，由苏北行署文教处委托苏北私立通州师范学校代办的文史专修科迁来扬州，与扬州中学的数理专修科、苏南丹阳艺术学校的艺术专修科以及苏北师资训练学校的教育专修科，共同构成苏北师范专科学校（扬州师范学院前身）的办学源头。